По отцу состоял в дальнем родстве с императрицей Анной Иоанновной. В 1714 г. отправлен Петром I для обучения морскому делу во Францию, где пробыл около двадцати лет. В 1733 г. возведен в графское достоинство и получил чин генерал-поручика.

П.С. Салтыков прославился на военном поприще. По свидетельству современников, его отличала энергия и вместе с тем осторожность, сообразительность и решительность в минуты опасности, знание русского солдата. В 1759 г. во время Семилетней войны назначен главнокомандующим русской армией, которая при нем одержала блестящие победы под Пальцигом и Кунерсдорфом, разбив непобедимые до сих пор войска прусского короля Фридриха Великого.

При П.С. Салтыкове в Москве были открыты почтовые учреждения, осуществлен ремонт Головинского и Коломенского дворцов, кремлевских Никольских и Воскресенских, Тверских ворот, которые к тому времени стали столь ветхи , что представляли опасность для населения. В полуразрушенном состоянии пребывал и Козмодемьянский мост. Майское наводнение 1765 г. из-за чрезвычайных дождей и последовавшего от того великого разлития Москва-реки снесло Дорогомиловский, Краснохолмский и Москворецкий мосты, которые были вскоре восстановлены.

Известно также, что при П.С. Салтыкове были разобраны стены Белого города, а материал по распоряжению Екатерины II использован для строительства Воспитательного дома и на исправление Арсенала .

22 апреля 1764 г. П.С. Салтыков сообщил в северную столицу об открытии дома для сирот и бывшей по этому поводу торжественной литургии в Успенском соборе в присутствии всех знатных военных и штатских чинов .

Много сил приходилось отдавать главнокомандующему организации снабжения Москвы провизией. Так, в 1766 г. в связи с ростом цен на хлеб вследствие неурожая П.С. Салтыков запретил вывозить наличные хлебные запасы из города, распорядился провести закупку муки у помещиков, дабы не оставить многолюдный город голодным.

Регулярно информировался главнокомандующий и о поставках в Москву вина, потребность которого составляла 575 000 ведер в год.

В августе 1771 г. в Москве разразилась эпидемия чумы. Ежедневно умирали сотни людей. Помещики, чиновники, богатые купцы, оставив свои дома и крепостных, покидали город. В сентябре П.С. Салтыков, не дожидаясь разрешения императрицы, выехал в свое подмосковное имение Марфино. Однако как раз в его отсутствие, 16 сентября, по городу прокатился чумной бунт, унесший жизнь московского архиепископа Амвросия. Лишь жесткие действия П.Д. Еропкина - он картечью рассеял толпу мятежников - восстановили спокойствие в древней столице. На другой день главнокомандующий вернулся в Москву, но, узнав о случившемся, Екатерина II отстранила его от дел.

Скончался П.С. Салтыков в подмосковном имении Марфино. Тогдашний генерал-губернатор, зная об опале своего предшественника, не сделал никакого распоряжения относительно похорон.

Похоронен в селе Никольском близ Ярославля.